Síndrome hipereosinofílico linfocítico. A propósito de dos casos

Autores

V Bonetto *, J Garais **, V Fassi ***, C Mainardi ****, A Ruiz Lascano ***** y M Kurpis ******

*, ** y *** Residentes del Servicio de Dermatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Alumnas de la Carrera de Posgrado. Universidad Católica de Córdoba.
**** Médico de Planta del Servicio de Dermatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Docente de la Carrera de Posgrado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba.
***** Jefe del Servicio de Dermatología. Hospital Privado Universitario de Córdoba. Director de la Carrera de Posgrado en Dermatología. Universidad Católica de Córdoba.
****** Jefa del Servicio de Patología. Hospital Privado Universitario de Córdoba.

Hospital Privado Universitario de Córdoba. Dirección Postal: Naciones Unidas 346. Córdoba. Argentina. Teléfono: +54-351-4688810

Autor Responsable: Verónica Bonetto 

E-mail: verónica_bonetto@hotmail.com

Los autores no declaran conflictos de intereses.

Recibido: 05.10.2016
Aceptado para su Publicación: 11.11.2016

Dirección
Prof. Dr. Ricardo E. Achenbach

RESUMEN

El síndrome hipereosinofílico constituye un grupo de enfermedades, caracterizadas por sobreproducción de eosinófilos con el daño secundario de múltiples órganos, provocado por la infiltración eosinofílica y la liberación de mediadores de inflamación. Es infrecuente y su prevalencia desconocida. El principal factor pronóstico es el compromiso cardíaco.

PALABRAS CLAVE: síndrome hipereosinofílico, eosinofilia, leucemia.

SUMMARY

The hypereosinofilic syndrome is a group of diseases characterized by overproduction of eosinophils with secondary multiple organ damage caused by the cells infiltration and release of mediators of inflammation. It is infrequent and its prevalence is unknown. The main prognostic factor is the cardiac involvement.

KEY WORDS: hypereosinophilic syndrome, eosinophilia, leukemia

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INTRODUCCIÓN

La designación de síndrome hipereosinofílico (SHE) abarca un espectro de enfermedades, caracterizadas por la acumulación anormal de eosinófilos en los tejidos sanguíneos o periféricos, independiente de causas conocidas secundarias de eosinofilia, como la infección parasitaria ^1,2. En algunos casos, hay un trastorno subyacente mielo o linfoproliferativo (FIP1L1 – PDGFRA gen de fusión o la producción de clon de células T T-helper2 respectivamente). El síndrome hipereosinofílico idiopático (SHEI) se limita a los pacientes con SHE de etiología indeterminada. La definición de SHE incluye: (I) la eosinofilia en sangre > 1,5X109 /L en al menos dos ocasiones con intervalo de un mes y/o tejido con hipereosinofilia (HE); (II) daño de órgano y/o disfunción del tejido atribuible a la hipereosinofilia y (III) la exclusión de causas secundarias de eosinofilia, tales como: las infecciones parasitarias o víricas, enfermedades alérgicas, eosinofilia inducida por drogas ³. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son muy variables, van desde la eosinofilia asintomática al daño tisular grave y la insuficiencia de órganos diana. ²

CASOS CLÍNICOS

Caso Clínico Nº 1

Paciente de sexo femenino, 44 años de edad, de origen japonés. Como antecedentes patológicos personales presentaba: fiebre reumática con recambio de válvula mitral e insuficiencia renal crónica, con diálisis peritoneal desde hace ocho años. Multi medicada con las mismas drogas desde hacía más de dos años. Negaba hábitos tóxicos. Consultó a nuestro servicio por presentar dermatitis intensamente pruriginosa generalizada, de aproximadamente dos meses de evolución.
El examen físico reveló xerosis marcada en los cuatro miembros y placas eritematosas descamativas, en miembros superiores. (Fig 1) 

Fig 1: en ambos dorsos de las manos, se observan placas eritematosas acompañadas de intensa xerosis.

La paciente traía dos laboratorios previos realizados en otra institución; el último presentaba glóbulos blancos de 16.000 con 75% de eosinófilos (valor absoluto de 12.000). El otro laboratorio poseía similares características.
Se decidió repetir nuevamente el laboratorio que mostró como datos positivos: glóbulos blancos de 8.800 con 23% de eosinófilos (valor absoluto de 2024), creatinina 7.83, urea 138.
Se decidió la internación de la paciente, en conjunto con el servicio de Onco-Hematología, para estudio y seguimiento
En la internación los estudios complementarios solicitados fueron: coproparasitológico que resultó normal, ecografía de abdomen que reveló hepatomegalia leve, radiografía de tórax normal, ecocardiograma transtorácico que mostró insuficiencia aórtica leve, punción medular de cresta iliaca con extracción de material para biopsia, que informó un recuento normocelular con aumento de eosinófilos y un médulograma con marcada hiperplasia medular con eosinofilia; por último, se realizó una biopsia incisional de piel para histopatología, la que informó: epidermis normal y a nivel de dermis, un infiltrado inflamatorio perivascular, constituido por linfocitos y abundantes eosinófilos (Fig 2).

Fig 2: H&E, 100X, dermis que muestra un infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos y abundantes eosinófilos.

También se le solicitó una tomografía de tórax, abdomen y pelvis sin evidencia de infiltrados pulmonares ni lesiones a nivel abdominal, moderada ascitis asociada a catéter de diálisis peritoneal, una tomografía computada de senos paranasales normal y un laboratorio con ANA, ANCA y FR negativo.
En conjunto con los servicios de Reumatología y Hematología, se decidió iniciar prednisona 40 mg por día. La paciente evolucionó con mejoría importante de la sintomatología y en plan de descenso de corticoides. Se otorgó alta hospitalaria y no concurrió a control post alta.

Caso Clínico Nº 2

Paciente de sexo femenino de 47 años, con antecedentes personales de tabaquismo severo y consumidora de cocaína, desde hace varios años. Consultó a nuestro servicio derivada del servicio de Reumatología, por presentar dermatitis muy pruriginosa en tronco y extremidades, de un mes de evolución, acompañada de artralgias migratorias (Figs 3 y 4). Se solicitó una biopsia de la piel para estudio histopatológico, que mostró epidermis normal y a nivel de dermis, un infiltrado inflamatorio perivascular constituido por linfocitos y abundantes eosinófilos (Fig 5).

Fig 3: miembros inferiores: se observan pápulas eritematosas con costras sero-hemáticas, adheridas en su superficie.

Fig 4: pápulas eritematosas con escoriaciones por rascado intenso.

Fig 5: H&E, 40X se observa la epidermis normal y a nivel de dermis, un infiltrado inflamatorio perivascular, constituido por linfocitos y abundantes eosinófilos.

Además se solicitó un laboratorio que arrojó como datos positivos: glóbulos blancos de 19.200 con eosinofilia de 38% (valor absoluto 7296). Serología VHB, VHC, HIV: no reactivos. ANA, ENA: negativos, crioglobulinas: negativo. ANCA P positivo. Anticuerpos antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa IGA: negativos. El coproparasitológico fue negativo.
Se realizó interconsulta con el servicio de Hematología quienes realizaron punción de médula ósea y se extrajo material para realizar la biopsia, que objetivó marcada eosinofilia (Eo 23,5).
Además se realizó TAC de tórax que mostró pequeño derrame pleural bilateral y TAC de senos paranasales, que resultó normal.
Se solicitaron enzimas cardíacas y se realizó ecocardiograma transtorácico: normales
Junto a los servicios de Reumatología y Hematología se decidió iniciar prednisona 50 mg día (1mg/kg/día).
La paciente evolucionó con mejoría de sus lesiones y en plan de descenso de corticoides. Se negó a realizarse nuevos estudios de laboratorio y se pierde en el seguimiento.

DISCUSIÓN

Los síndromes hipereosinofílicos son enfermedades infrecuentes, caracterizadas por una marcada hipereosinofilia y daño a órganos internos ³. La cuenta normal de eosinófilos en sangre periférica es de 1 a 5% (o incluso 0.4×109/L). Los valores normales de eosinófilos en médula ósea son de 1 a 6%; generalmente no se encuentran de manera normal en los tejidos, excepto en el tubo gastrointestinal, el timo, el bazo, el útero y los ganglios linfáticos ⁴. La eosinofilia se define como un recuento elevado de eosinófilos y se divide en: leve (desde 500 a 1500 / mm3), moderada (1500-5000 / mm3) y severa (> 5000 / mm3) ². La hipereosinofilia se ve en una amplia gama de trastornos no clonales y clonales ⁵.
El síndrome hipereosinofílico es un trastorno raro y poco diagnosticado, por lo que es difícil estimar su prevalencia global ⁶. Se lo puede subdividir en algunas categorías, como: variante mieloproliferativa (M – SHE), variante linfocítica (L – SHE), eosinofilia familiar, formas indefinidas de SHE, enfermedades eosinofílicas por solapamiento y enfermedades asociadas con eosinófilos ⁷.
Una vez realizado el diagnóstico general de síndrome hipereosinofílico, se puede subdividir en síndrome hipereosinofílico  primario, donde el defecto se identifica en el propio linaje de eosinófilos (aunque también pueden ser identificadas en otros linajes hematopoyéticos), lo que provoca una expansión anormal de eosinófilos y activación. La mejor caracterización de los defectos moleculares clonales, implicados en la variante mieloproliferativa es la depleción intersticial de 800 Kb en el cromosoma 4q12 que resulta en la fusión de los 2 genes distintos, Fip1 tipo 1 (FIP1L1) y receptor de un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), que conduce a la fusión de la quinasa FIP1L1 – PDGFRA ⁸.
El síndrome hipereosinofílico secundario está definido como la expansión policlonal de eosinófilos, impulsado por la liberación de citocinas por otro proceso; el prototipo de ejemplo de ello es la variante linfocítica ⁸, en donde se observa un trastorno linfoproliferativo de células T benigna, en la que las células T clonales a menudo muestran un fenotipo CD3 CD4 y producen grandes cantidades de interleucina (IL) – 5, resultando con marcada eosinofilia ⁹. En el síndrome hipereosinofílico secundario, los eosinófilos en sí no son clonales, pero su expansión y la activación en los tejidos diana están relacionados con las células T clonales, linfoma u otros tumores sólidos. Producen factores de conducción y expansión de eosinófilos, con el consecuente  daño en los órganos. El síndrome hipereosinofílico idiomático, sigue siendo una categoría en la que el mecanismo subyacente que conduce a la disfunción de eosinófilos, es desconocido ⁸.
Las manifestaciones clínicas en el síndrome hipereosinofílico varían de un paciente a otro, dependiendo de la infiltración de órganos diana por los eosinófilos ⁶. Es un trastorno multisistémico que puede involucrar a casi todos los sistemas de órganos, incluyendo el sistema cardiovascular, central y sistemas nervioso periférico, la piel, los pulmones, el tracto gastrointestinal, los ojos, sangre, sistema de coagulación, entre otros, aunque existe una heterogeneidad significativa en cuanto al grado y extensión. En algunos pacientes los síntomas se desarrollan de manera insidiosa en el tiempo, pero también pueden presentarse de forma aguda y progresar rápidamente. ⁸
Los pacientes con la variante linfocítica como en nuestros casos, tienden a tener síntomas cutáneos prominentes, incluyendo placas de urticaria, angioedema y eritrodermia ⁸. La asociación de angioedema episódico, fiebre elevada y la inmunoglobulina M (IgM) elevada con hipereosinofilia caracteriza al síndrome de Gleich, que tiene un resultado supuestamente favorable en términos de lesión de órganos diana, mediado por eosinófilos. Sin embargo, esta entidad clínica representa un modo de expresión del síndrome hipereosinofílico linfocítico; se sabe que está asociado con un mayor riesgo de desarrollar linfoma de células T periféricas, en general, muchos años después de la detección de hipereosinofilia ⁹. Mientras que la participación de úlceras en la mucosa, las vías respiratorias o los genitales, pueden ser más comunes en la variante mieloproliferativa; ésta generalmente se asocia con mayores síntomas de anemia, esplenomegalia, hepatomegalia y enfermedad fibrótica (especialmente en el corazón) 8. Sin embargo, la frecuencia en compromiso cardíaco en todos los síndromes hipereosinofílicos varía de un 58 a 96% y se ha visto que la variante linfocítica, por lo general, tiene un menor porcentaje de afectación ³.
La evaluación inicial del síndrome hipereosinofílico, requiere rigurosa progresión paso a paso a través de un algoritmo diagnóstico. Cuando se enfrenta a un nuevo paciente con hipereosinofilia, el médico debe excluir primero todas las enfermedades conocidas, que pueden estar asociadas con esta hipereosinofilia, antes de considerar el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico. En segundo lugar, se deben evaluar las complicaciones de la eosinofilia crónica “per se”. En tercer lugar, debe ser considerado un enfoque progresivo para documentar esosinofilia en sangre periférica y tisular y luego de ello, seguir con biopsia de médula con los estudios moleculares y de flujo respectivos, en un intento para determinar si surge hipereosinofilia, en el contexto de un síndrome mieloide primitivo frente a un trastorno linfoide, es decir, para clasificar a los pacientes respecto de la variante de la enfermedad ^8,9.
La triptasa en suero y vitamina B12, tienden a ser elevadas en pacientes con variante mieloproliferativa  e inmunoglobulinas elevadas, incluyendo IgE. Suelen encontrarse en la variante linfocítica, aunque estos marcadores biológicos no son suficientemente sensibles o específicos, para reemplazar los procedimientos invasivos diagnósticos o estudios moleculares o de flujo ⁸.
El tratamiento en la mayoría de situaciones en las que la hipereosinofilia es reactiva (secundaria), la terapia  sistémica con córticoesteroides representa el medio más eficaz y rápido de la reducción de los eosinófilos. Por el contrario, en la hiperesoinofilia primaria en la que puede acompañarse de diversas neoplasias mieloides (incluyendo la enfermedad asociada a FIP1L1 – PDGFRA), es típicamente resistente a la terapia con corticoides y el tratamiento, debe dirigirse a la enfermedad hematológica subyacente o a la anormalidad citogenética ¹⁰.
La mayoría de los casos de neoplasia mieloide están asociados con la fusión del gen FIP1L1 – PDGFRA. Debido a que esto representa una forma particularmente agresiva, con altas tasas de morbilidad y mortalidad, el tratamiento es obligatorio, independientemente de la presentación clínica. El inhibidor de la tirosina quinasa, está aprobado por la “Food and Drug Administration” para esta indicación y se utiliza como tratamiento de primera línea, porque prácticamente todos los pacientes tienen buena respuesta. El conteo de eosinófilos, generalmente decae dentro de días y las manifestaciones clínicas entran en regresión, pero la desaparición del gen de fusión FIP1L1 – PDGFRA (es decir, el objetivo del tratamiento) toma un mayor tiempo. La remisión a continuación, se puede mantener con una dosis inferior con los controles regulares de recaída. La tolerancia es generalmente excelente y los pacientes a menudo, se mantienen en remisión molecular desde hace años con el tratamiento continuo. Los datos recientes muestran que algunos pacientes permanecen en remisión, incluso después de una interrupción prolongada, sugiriendo que pueden curarse. ¹⁰
El síndrome hipereosinofílico linfocítico es un trastorno linfoproliferativo indolente y benigno, que generalmente responde a la terapia con córticosteroides orales, como es el caso de nuestras dos pacientes. Sin embargo, los pacientes a menudo requieren los agentes de segunda línea, ejemplo: el interferón -a, mepolizumab y ciclosporina, que dan las respuestas más eficaces; se han comunicado aisladas respuestas a la hidroxiurea y  alemtuzumab ¹⁰. Ogbogu y col, comunicaron ¹¹ que 1 y 2 de cada 5 pacientes que recibieron monoterapia con ciclosporina, logran una respuesta completa y parcial, respectivamente ¹¹.
El interés de la comunicación es reportar dos casos de una patología poco frecuente con alta mortalidad, morbilidad y con mecanismos patogénicos complejos; de difícil diagnóstico y tratamiento.

REFERENCIAS

1. Kempf W, Kazakov DM, Szep Z, Vanecek T. CD30+ clonal T-cell lymphoid proliferation of the skin in a patient with hypereosinophilic syndrome. J Cutan Pathol 2015; 42: 130-135.

2. Curtis C, Ogbogu P. Hypereosinophilic Syndrome. Clinic Rev Allerg Immunol 2016; 50: 240-251.

3. Merika E, Lefroy D, Milojkovic D, Wakelin SH. Hypereosinophilic syndrome: an indolent rash with a serious cardiac complication. Clin Exper Dermatol 2016; 41: 170-174.

4. Arias-Martínez I, Venancio-Hernández V. Síndrome hipereosinofilico como presentación paraneoplásica en una adolescente. Revista Alergia México 2013; 60: 193-197.

5. Zaheri S, Alam A, Marks AJ, Wakelin S. Lymphocytic variant of hypereosinophilic syndrome. Clin Exper Dermatol. 2010; 35: 634-636.

6. Roufosse FE, Goldman M, Cogan E. Hypereosinophilic syndromes. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: 37.

7. Tabata R, Tabata Ch, Katashima Y, Yasumizu R. Effect of cyclosporine on lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome. Int Immunol Pharmacol 2013; 16: 488-491.

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9. Roufosse F, de Leval L, van Krieken H, van Deuren M. Lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome progressing to angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Leukemia & Lymphoma 2015; 56 (6): 1891-1894.

10. Roufosse F. Management of Hypereosinophilic Syndromes. Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35: 561-575.

11. Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, Gleich GJ, Huss-Marp J, Kahn JE y col. Hypereosinophilic syndromes: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 2009; 124 (6):1319-1325.

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